はじめに
糖尿病については、日本は世界第９位の糖尿病大国（糖尿病患者数は約1,000万人と推計）であり、糖尿病治療の重要性が強調されている。ちなみに糖尿病患者数の多い国は、中国（約1億1,400万人）、インド（約7,300万人）、アメリカ合衆国（約3,000万人）と続いている。中国とインドは人口がそれぞれ14億人規模なのに対して、米国は3.3億人であるから人口比で考えれば、米国が最も患者数が多いと言えるかも知れない。日本も人口比で考えたら中国に次ぐ多さになるかも知れない。
２型糖尿病は生活習慣病の一つに数えられている。日本で糖尿病患者数が増加傾向にあるのは、私たち日本人の食生活が欧米化しているからだと言われている。
２型糖尿病の治療は、まずは生活習慣の改善、特に食生活と運動習慣の改善であるが、これらの生活習慣の改善によっても糖尿病の治療効果が現れない場合には薬物療法に頼るしかない。幸いというべきか、糖尿病治療薬には多くの種類が開発され、市販もされているので、私たちは自分の体に合った治療薬を選択し、服用することができる時代に生きている。
＜目次＞
はじめに
糖尿病治療薬の種類
- スルホニル尿素（SU）薬
- 速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）
- DPP-4阻害薬
- GLP-1受容体作動薬
- ビグアナイド薬
- チアゾリジン薬
- α-グルコシダーゼ阻害薬
- SGLT2阻害薬
- イメグリミン
糖尿病治療ガイドライン
あとがき
糖尿病治療薬の種類
薬物療法に使用される糖尿病治療薬には、下記のような数多くの薬剤が開発されている。
- スルホニル尿素（SU）薬
- 速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）
- DPP-4阻害薬
- GLP-1受容体作動薬
- ビグアナイド薬
- チアゾリジン薬
- α-グルコシダーゼ阻害薬
- SGLT2阻害薬
- イメグリミン
スルホニル尿素（SU）薬
スルホニル尿素（SU）薬は、膵臓のβ細胞を刺激してインスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる。
SU薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- SU薬は、膵臓に存在するβ細胞に作用する
- β細胞にはスルホニルウレア受容体（SU受容体）というものが存在し、この受容体がインスリン分泌に関わっている
- SU薬は、このSU受容体に結合することで、膵臓からのインスリン分泌を促進し、血中のインスリンの量を増やすことで血糖値を下げる
- この作用により、血糖値が一定に保たれるようになる
SU薬は血糖値の上昇とは関係なく膵臓を刺激し、インスリンを分泌を促す。そのため、膵臓のインスリンの分泌機能が残っていなければ効果を発揮しない。また、血糖非依存的にインスリンを分泌促進させることから単剤で低血糖が起こりやすい。
2型糖尿病には、インスリンの分泌が弱まっているタイプ（インスリン分泌低下）とインスリンが効きにくくなっているタイプ（インスリン抵抗性）の2つがあるが、SU薬は分泌を促す薬剤であるから、主に前者のタイプに効果があるとされる。
SU薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| アセトヘキサミド | ジメリン®︎ デアメリン®︎S |
| グリクラジド | グリミクロン®︎ |
| グリベンクラミド | ダオニール®︎ オイグルコン®︎ |
| グリメピリド | アマリール®︎ |
速効型インスリン分泌促進薬
（グリニド薬）
速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）は、食後の高血糖を抑えるための薬剤であり、食事の直前に服用する。
グリニド薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- グリニド薬は、膵臓のβ細胞に存在するインスリン分泌機構に作用し、インスリンの分泌を促進する
- これにより、血中のインスリンの量が増え、血糖値が下がる
グリニド薬の特徴はその速効性にある。服用後すぐに効果が現れるため、食後の血糖値上昇を速やかに抑制することができる。そのため、通常は食事直前（一般的に食事を摂る前の10分以内）に服用する。
グリニド薬は血糖値の上昇とは関係なく膵臓を刺激し、インスリンを分泌を促す。そのため、膵臓のインスリンの分泌機能が残っていなければ効果を発揮しない。また、血糖非依存的にインスリンを分泌促進させることから単剤で低血糖が起こりやすい。
2型糖尿病には、インスリンの分泌が弱まっているタイプ（インスリン分泌低下）とインスリンが効きにくくなっているタイプ（インスリン抵抗性）の2つがあるが、グリニド薬は分泌を促す薬剤であるから、主に前者のタイプに効果があるとされる。
グリニド薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| ナテグリニド | スターシス®︎ ファスティック®︎ |
| ミチグリニド | グルファスト®︎ |
| レパグリニド | シュアポスト®︎ |
DPP-4阻害薬
DPP-4阻害薬は、インクレチンの分解を抑制することにより、インスリン分泌を促進したり、血糖値を上昇させるグルカゴンの分泌を抑制して血糖値を低下させる。インクレチンとは、食事をしたときにインスリンが分泌するよう促すホルモンである。
DPP-4阻害薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- DPP-4阻害薬は、インクレチン分解に関わるDPP-4を阻害
- インクレチンの濃度が上昇する
- インスリン分泌が促進される
このようにDPP-4阻害薬は体内でインスリン分泌を促す物質であるインクレチンの作用を強めることで、血糖値を下げる薬剤である。
インクレチンは、食事を摂取したという刺激によってインスリンが分泌されるのを助けるホルモンであるが、通常はDPP-4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）という酵素によってすぐに分解されてしまう性質がある。DPP-4阻害薬は、このDPP-4の活性を阻害することで、インクレチンの分解を抑え、インクレチンの濃度を上げ、インスリン分泌を促進する。その結果、血糖値が下がるというわけである。
DPP-4阻害薬は、食事後などの高血糖時においてのみインスリン分泌を促し、食事前などではインクレチンは分泌されないため、インスリン濃度に影響することはない。そのため、DPP-4阻害薬は単剤の服用において、副作用としての低血糖が起こりにくいとされる。
DPP-4阻害薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| シタグリプチン | ジャヌビア®︎ グラクティブ®︎ |
| ビルダグリプチン | エクア®︎ |
| アログリプチン | ネシーナ®︎ |
| リナグリプチン | トラゼンタ®︎ |
| テネリグリプチン | テネリア®︎ |
| サキサグリプチン | オングリザ®︎ |
| アナグリプチン | スイニー®︎ |
| トレラグリプチン | ザファテック®︎ |
| オマリグリプチン | マリゼブ®︎ |
GLP-1受容体作動薬
GLP-1受容体作動薬は、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を促進し、血糖を上昇させるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制して血糖値を低下させるGLP-1というホルモンの働きを補完する薬で、食欲を抑える作用もあるとされている。
GLP-1受容体作動薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- GLP-1は食事が小腸を通過することで分泌されるホルモンで、次のような働きを有する
- インスリン分泌促進（血糖依存的）
- グルカゴン分泌の抑制（血糖依存的）
- 胃排泄遅延
- 食欲抑制
- GLP-1受容体作動薬は、GLP-1のアミノ酸配列を改変させてDPP-4の分解を受けにくくした薬剤である
- GLP-1受容体作動薬は、GLP-1受容体を活性化することによって、GLP-1の作用を強め、インスリンの分泌を促進する
- そのため血中の血糖値が下がる
このようにGLP-1受容体作動薬は、体内でインスリン分泌を促す物質（GLP-1）の作用を強めることで、血糖値を下げる。
血糖値が低い時にはGLP-1が受容体に結合してもカルシウムの内向流とインスリン分泌は僅かであるが、血中グルコース濃度が高い場合にはATP/ADP比が増加してATP依存性カルシウムチャネルの開口時間が長くなり、カルシウムの内向流とインスリン分泌が大量に起こると言われている。
2型糖尿病には、インスリンの分泌が弱まっているタイプ（インスリン分泌低下）とインスリンが効きにくくなっているタイプ（インスリン抵抗性）の2つがあるが、GLP-1受容体作動薬は分泌を促す薬剤であるから、主に前者のタイプに効果があるとされる。
GLP-1受容体作動薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| セマグルチド | リベルサス®︎ オゼンピック®︎ |
| デュラグルチド | トルリシティ®︎ |
| リラグルチド | ビクトーザ®︎ |
| リキシセナチド | リキスミア®︎ |
| エキセナチド | バイエッタ®︎ |
ビグアナイド薬
ビグアナイド薬は、肝臓での糖の新生や消化管からの糖の吸収を抑えるなど、膵臓以外に作用してインスリン分泌に関係なく血糖値を低下させる薬剤である。
ビグアナイド薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- 肝臓での糖新生抑制作用
- ビグアナイド薬は、AMPキナーゼ（AMPK）を活性化し、糖新生に関わる酵素の発現を抑制することで、肝臓からの糖の放出を抑える
- 筋肉・脂肪組織での糖取り込み促進作用
- AMPKの活性化により、筋肉や脂肪組織における糖の取り込みが促進される
- 小腸での糖吸収抑制作用
- ビグアナイド薬は、小腸での糖の吸収を抑える作用を示す
これらの作用により、血糖値を下げることが知られている。ビグアナイド薬は、2型糖尿病の治療に用いられる薬剤である。
ビグアナイド薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| メトホルミン塩酸塩 | メトグルコ®︎ グリコラン®︎ メデット®︎ ネルビス®︎ メトリオン®︎ メルビン®︎ |
| ブホルミン塩酸塩 | ジベトス®︎錠 ジベトン®︎S腸溶錠 |
チアゾリジン薬
チアゾリジン薬は、脂肪細胞へ作用してインスリン抵抗性を改善して血糖を下げる薬剤である。
チアゾリジン薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- 筋肉組織と脂肪組織における糖の取り込みを促進
- チアゾリジン薬は、PPARγ（核内受容体型転写因子）に結合して、前駆脂肪細胞から大型脂肪細胞（TNF-αを分泌）の分化誘導を抑制し、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞（アディポネクチンとPPARαを分泌）を増やす。
- これにより、筋肉組織と脂肪組織における糖の取り込みが促進されるので、血糖値が下がる
- 肝臓からの糖の放出を抑制
- チアゾリジン薬は、肝臓における糖の放出を抑える
- これにより、血糖値が下がる
- インスリン抵抗性を改善
- チアゾリジン薬は、インスリン抵抗性を改善する
- 筋肉組織及び脂肪組織における糖の取り込みや糖の利用を促進し、肝臓における糖の放出を抑制することで血糖値を改善する作用をあらわす
これらの作用機序により、チアゾリジン薬は２型糖尿病の治療に用いられる。
チアゾリジン薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| ピオグリタゾン塩酸塩 | アクトス®︎ |
α-グルコシダーゼ阻害薬
α-グルコシダーゼ阻害薬は、食事から摂取した炭水化物の分解を抑えることにより、小腸からの糖の吸収を遅らせて、食後の高血糖を抑える薬剤である。食事の直前に服用するとよい。
α-グルコシダーゼ阻害薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- 腸での糖の消化吸収を遅らせる
- 腸管から糖が吸収される際、二糖類はα-グルコシダーゼという酵素によって単糖類に分解されることで吸収される
- α-グルコシダーゼ阻害薬は、α-グルコシダーゼの働きを阻害することで、糖の吸収を遅らせ、食後の急激な血糖値の上昇を抑える
α-グルコシダーゼ阻害薬は、食後の急激な血糖値の上昇を抑え、糖尿病の合併症の進行を抑える効果が期待できる。ただし、本剤の作用により、未消化の糖の一部が大腸に移行し、腸内細菌によって発酵されることで、腹部膨満や放屁などがあらわれる場合がある。
また、本剤の治療中における低血糖時には、α-グルコシダーゼ阻害作用により、ショ糖（砂糖）などの二糖類では十分な効果が得られないことが考えられるため、ブドウ糖の摂取が推奨される。
α-グルコシダーゼ阻害薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| アカルボース | グルコバイ®︎ |
| ボグリボース | ベイスン®︎ |
| ミグリトール | セイブル®︎ |
SGLT2阻害薬
SGLT2阻害薬は、腎臓で排出されるブドウ糖の再吸収を抑えて、尿に糖を多く出すことで血糖値を低下させる薬剤である。
SGLT2阻害薬の作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- 腎臓での糖の再吸収を抑制
- SGLT2阻害薬は、腎臓の尿細管で働くSGLT2（ナトリウムとグルコースを運ぶ蛋白）の働きを抑えることで、尿から多量の糖分が排出されるようにする
- これにより、血液中の血糖値が下がる
SGLT2阻害薬は、血糖値を下げる作用がインスリンに依存しないため、低血糖を起こしにくいとされている。そのため、SGLT2阻害薬は、２型糖尿病の治療薬としてよく使用されている。
ただし、SGLT2阻害薬を服用すると尿に含まれる糖分が高くなるので、その分だけ尿路感染の危険性が高まる。特に女性は尿道が短いために膀胱炎などの感染症を引き起こしやすくなると言われている。
SGLT2阻害薬の市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| イプラグリフロジン | スーグラ®︎ |
| ダパグリフロジン | フォシーガ®︎ |
| トホグリフロジン | アプルウェイ®︎ デベルザ®︎ |
| ルセオグリフロジン | ルセフィ®︎ |
| カナグリフロジン | カナグル®︎ |
| エンパグリフロジン | ジャディアンス®︎ |
イメグリミン
イメグリミンは、糖尿病治療薬としては比較的新しい薬剤である。血糖値が高い時にミトコンドリアに作用して、ミトコンドリアの機能を改善して、血糖に応じてインスリン分泌を促進したり、インスリン抵抗性（筋肉での糖利用促進や肝臓での糖新生を抑制）を改善したりすることで血糖値を下げると言われている。
イメグリミンの作用機序としては、下記のようなものが知られている。
- インスリン分泌の促進
- イメグリミンは、膵β細胞におけるインスリン分泌を血中のブドウ糖濃度に応じて促進する（ブドウ糖濃度応答性）
- インスリン抵抗性の改善
- イメグリミンは、肝臓における内因性糖産生抑制と骨格筋における糖取り込みを改善することで、インスリン抵抗性を改善する
- ミトコンドリア機能改善
- イメグリミンは、これまでの糖尿病治療薬にはない「ミトコンドリア機能改善」という初の作用機序を有している
このように、イメグリミンは、２型糖尿病の発症に関与している膵臓・骨格筋・肝臓のミトコンドリアにそれぞれ作用して、インスリンの分泌促進、インスリン抵抗性の改善、糖新生の抑制（インスリン感受性亢進）といった効能を発揮する初めての薬剤である（下図参照）。そのためインスリンの分泌を促進する作用とインスリン抵抗性の改善作用の両方に効果があると期待されている。
イメグリミンの市販医薬品（日本）
| 一般名 | 製品名 |
|---|---|
| イメグリミン | ツイミーグ®︎ |
糖尿病治療ガイドライン
糖尿病治療ガイドラインには、下記のようなものがあり、いずれも糖尿病の診療に関する基本的な知識や手順を提供している。
- 糖尿病診療ガイドライン2019（日本糖尿病学会）
- 糖尿病治療ガイド2022-2023
- 糖尿病標準診療マニュアル2023
これらのガイドラインやマニュアルは、患者の年齢、性別、糖尿病の状態、診療の目的、方法、期間、結果などの項目を含んでいる。そのため、これらの情報は、医師や医療スタッフが糖尿病の診療を行う際の参考となっている。しかし、私たち患者の立場で読んでみても大変、勉強になる。
あとがき
２型糖尿病は生活習慣病の一つに数えられており、糖尿病発症の原因は食生活の乱れ（欧米化？）や運動不足、ストレスが多いなどの生活習慣の乱れとされている。したがって、２型糖尿病の治療も生活習慣の改善（食事療法と運動療法を数か月間続行）から始まる。それでも改善が見られない場合に限り薬物療法が始まるので、糖尿病と診断されたからといって直ちに治療薬が投与されるわけではない（糖尿病標準診療マニュアル2023）。
生活習慣の改善は、何も治療の初期段階に限ったものではなく、予防対策としても正しい選択である。生活習慣の改善には、健康的な食事、適度な運動、十分な休養、禁煙、適度な飲酒（できれば禁酒）などが望ましいとされる。生活習慣の改善は、当然ながら２型糖尿病以外の生活習慣病の予防にもなる。
生活習慣の改善で予防できるなら私たちシニア世代は自分たちの健康は自身の努力で守りたいものである。そうすることで、自分たちの努力ではどうしようもない疾病への治療に医療費を使えるようになるはずである。医療費の削減に貢献したいものである。