はじめに
製薬業界における変更管理は、製品の品質、安全性、有効性を確保するために、各種変更のリスクとその影響を十分に評価した上で、適切な承認プロセスや届出手続きを経る仕組みである。特に製薬業界など厳密な管理が求められる分野では、変更管理は企業活動の根幹となる重要なプロセスとなっている。
変更管理における一部変更承認申請事項と軽微変更届事項の判定は、基本的に変更が製品の品質、安全性、有効性に与える影響の大きさをリスクベースで評価するプロセスになっている。
本稿では、変更管理における一部変更承認申請事項か軽微変更届事項かを判定する際の基準となるポイントについて考えたい。
| ＜目次＞ はじめに 変更管理の目的 変更管理の意義 変更管理の基本プロセス 申請区分の判定基準 品質、有効性、安全性への影響 製造プロセス及び工程の変更度合い 分析法・試験法の変更 安定性試験及び保存性への影響 リスク評価とエビデンスの整合性 事例と過去の判定実績 変更管理の具体的事例 原材料供給元の変更管理 製造設備や製造工程の変更管理 分析法（試験法）の変更管理 包装や表示の変更管理 あとがき |
変更管理の目的
品質・安全性・有効性の維持
製品の品質、安全性、有効性を保証するために、変更があった場合のリスクを事前に評価し、必要な対策を講じる。これにより、予期せぬ不具合や安全上の問題の発生を未然に防げる。
業務効率とトレーサビリティの向上
変更に関する情報を文書化し、履歴管理することで、後日発生する問題の原因追及や、内部監査・外部審査に対応しやすくなる。
規制遵守の確保
厳しい規制要件の下では、変更が規制基準に適合していることを証明する必要がある。変更管理は、規制当局への適切な申請（例えば、一部変更承認申請や軽微変更届）と連携し、規制対応をスムーズに進めるための基盤となる。
変更管理の意義
リスクの最小化
変更によるリスクをあらかじめ評価・管理することで、不具合や品質問題の発生を防ぐ重要な仕組みとなる。
迅速な市場対応
市場の変化や技術の進化に柔軟に対応し、必要な改善や革新を取り入れながらも、品質と安全性を確保できる。
組織全体の信頼性向上
トレーサビリティの確保や、内部監査、当局検査への備えとして変更管理プロセスを確立することは、企業全体の信頼性・透明性を高める役割も果たす。
変更管理の基本プロセス
定期的なレビューを通じて、必要に応じた追加対策や改善措置を講じる。
変更の計画と記録
担当部門間での初期検討や、必要に応じた事前協議が行われる段階である。変更要求（Change Request）を明確にし、背景、目的、変更内容、影響範囲などを文書化する。
変更の評価・リスク分析
変更が製品の重要品質特性（Critical Quality Attributes: CQAs）や製造工程の安定性、設備・原材料への影響などにどの程度影響を与えるかを評価する。その際、リスクマトリックスや影響評価ツールを用いて、変更の大きさや影響度を定量的に判断する。
判定（申請分類）の決定
一部変更承認申請事項
変更の影響が大きい場合や、既存のバリデーションデータや安定性試験では保証しきれない場合、規制当局への承認申請が必要となる変更である。
軽微変更届事項
影響が限られている場合、過去の実績や既存のデータで十分と判断される場合は、軽微変更届で対応できることが多い。
変更の実施と管理
変更内容に基づいた具体的な実施計画を策定し、変更の実行後に必要なバリデーションや再試験、安定性試験などを行う。
実施した変更について、トレース可能な形で記録し、後のレビューや内部監査に備える。
レビューとモニタリング
変更後のプロセスや製品のモニタリングを実施し、予測される影響が実際に現れていないか、あるいは十分にコントロールできているかを継続して評価する。
申請区分の判定基準
変更管理における一部変更承認申請事項と軽微変更届事項の判定は、基本的に変更が製品の品質、安全性、有効性に与える影響の大きさをリスクベースで評価するプロセスになる。
リスクベースで評価ポイントを総合的に判断し、変更内容が製品の特性や管理体制に及ぼす影響の大きさを評価することが、申請区分の判定基準となる。
具体的な数値基準や詳細な判断例は、最新のPMDAガイドラインや厚生労働省の通知に記載されているため、変更申請にあたっては公式文書や事前協議を通じた確認が非常に重要となる。
本稿では、具体的な判定基準のポイントの以下のように整理して提示したい。
品質、有効性、安全性への影響
重要品質特性（CQAs）への影響
変更が製品のCQAsに及ぼす影響が大きい場合（例えば、薬物放出特性や溶出挙動、安定性などに著しい変化が予測される場合）は、追加のバリデーションや安定性試験、場合によっては臨床的検証も必要となるため、一部変更承認申請となる。
逆に、影響が限定的で、既存の管理範囲内で十分に対処できる場合は、軽微変更届として扱われる可能性が高い。
製造プロセス及び工程の変更度合い
工程や設備、原材料の変更の程度
製造工程での重要な工程パラメーターや設備、原材料（原薬、中間体、添加剤など）の変更が、既存のバリデーションや製造管理基準を逸脱する場合、プロセス全体の再評価が必要となるため、一部変更承認申請が求められる。
一方で、既存のプロセスの範囲内での微調整や、影響が最小限と評価される場合は、軽微変更届で対応可能である。
分析法・試験法の変更
品質試験方法や分析法の再検証
分析方法や試験法の変更が、結果に大きなばらつきや不確実性をもたらし、製品の適合性評価に影響を及ぼす場合は、追加データの提出や再評価が必要となるため、一部変更承認の対象となる。
もし、変更後も十分な再現性や信頼性が確保できると判断されれば、軽微変更とみなされることが多い。
安定性試験及び保存性への影響
製品の長期安定性や保存期限への影響
変更が製品の安定性に直結する場合、例えば保存条件の変更や包装形態の変更があって、安定性データの再評価が必要なときは、一部変更承認申請が適用される場合が多い。
逆に、安定性に与える影響が極めて限定的で、短期的な管理実績に基づく場合は、軽微変更届で済む可能性が高い。
リスク評価とエビデンスの整合性
リスクマトリックスを用いた包括的な評価
各項目について事前にリスク評価を実施し、変更によるリスクが重要な臨床的影響や品質のブレに結びつくかどうかを判断する。
エビデンス（プロセスバリデーションデータ、安定性試験結果、比較試験データなど）の充実度や、そのデータに基づくリスクが低いと判断された場合は、軽微変更届として処理されるが、逆にリスクが高い場合は一部変更承認申請が必要となる。
事例と過去の判定実績
類似事例との比較
同様の変更事例に対する過去の規制当局の判定や、PMDAが示す具体例を参考にすることも重要である。例えば、製造工程の機器入替えや、原材料の供給元変更といった事例では、その変更の影響度合いに応じて、事前協議の結果、両者どちらに該当するかが決定されるケースが多い。
原材料供給元の変更管理
具体例の概要
ある原材料の供給元を別の業者に変更する場合、原材料自体の品質や特性のばらつき、さらには微量不純物のプロフィールに差が生じる可能性がある。
変更管理のポイント
- リスク評価
- 変更が製品の重要品質特性（CQAs）に与える影響を事前に評価する
- データ収集
- 変更前後の原材料の分析データ、供給業者の品質管理体制の評価や安定性試験データのフォローアップを行う
- 申請区分の判断
- 影響度に応じ、一部変更承認申請が必要となることがある
原材料の供給元変更などの場合は、製造工程全体に与える影響が大きく、一部変更承認申請が必要になることが多い。
製造設備や製造工程の変更管理
具体例の概要
製造設備（例えば、混合機、造粒機、打錠機、コーティング機、充填装置など）の機種変更や、製造工程（例えば、混合時間、造粒条件、打錠圧縮力、コーティング条件、充填条件など）の最適化なども重要な変更管理の対象である。
変更管理のポイント
- 工程再評価
- 設備の変更がプロセスパラメータや品質特性（例えば、溶出挙動、硬度、崩壊性など）に与える影響を解析する
- バリデーション
- 製造装置の変更後、再バリデーション（プロセスバリデーションやパフォーマンス確認試験）を実施し、変更前と同等またはそれ以上の品質が保証されることを証明する
- 申請区分の判断
- 変更の規模や影響により、一部変更承認申請または軽微変更届事項として処理される。
主要な工程パラメータの変更や設備の入れ替えなどの場合は、製造工程全体に与える影響が大きく、一部変更承認申請が必要になることが多い。
分析法（試験法）の変更管理
具体例の概要
製品の品質試験に用いる分析方法や試験法の変更も、製品の適合性評価に直結するため重要な変更点である。例えば、特定成分の定量法の感度や選択性を向上させるための新たな分析方法（試験法）の導入などが挙げられる。
変更管理のポイント
- 方法の再検証
- 新旧試験法との比較試験（ブリッジングスタディ）を行い、結果の一貫性や再現性が確保されるかを確認する
- 申請区分の判断
- 分析パラメータへの影響度により、軽微変更届で済む場合もあれば、より厳密な評価が必要となり一部変更承認申請が求められる場合もある。
品質試験や分析法の変更については、データの再現性や精度に影響がないかを検証し、場合によっては追加の分析法バリデーションを実施する必要がある。但し、分析方法の変更により、規格の変更が必要になる場合には、一部変更承認申請事項になる。
包装や表示の変更管理
具体例の概要
包装資材や表示内容の変更は、通常、医薬品の品質そのものには直接の影響を及ぼさないものの、製品の取り扱いや使用方法に誤解が生じるリスクや長期保存時の安定性に影響を与える可能性があるため、注意深い管理が必要となる。
変更管理のポイント
- 影響評価
- 製品の物理的保護やラベルの読みやすさ、情報の正確性について検討し、不具合が発生しないよう実施前に十分な検証を行う
- 申請区分の判断
- 影響が限定的で安全性や安定性に大きな問題がない場合は、軽微変更届事項として処理されることが一般的である。
包装資材や表示内容の変更の場合、製品の品質特性に直接的に影響を及ぼすことは少ないが、誤解を招かないための情報提供や、軽微変更届事項として対応すべきである。
あとがき
変更管理とは、企業が製品や製造プロセスの改善を行う際に不可欠な仕組みである。また、設備やシステムなどにおける変更を計画的かつ体系的に管理し、その変更が品質、安全性、有効性、さらには規制遵守に与える影響を十分に評価・コントロールするための仕組みでもある。
そのため、計画、評価、実施、そしてレビューという一連のプロセスを通じて、リスクの最小化と品質の維持を実現する。特に規制の厳しい製薬業界では、規制当局との適切な連携や、内部手続きの徹底が求められるため、しっかりとした変更管理システムの構築が不可欠となる。
変更前の品質特性や工程パラメータを基に、変更がもたらすリスクを定量的に評価し、必要な追加データや再評価試験を実施するプロセスを変更管理手順（SOP）として標準化しておくとよい。
変更の内容とリスクに応じ、製造プロセス全体の再バリデーションや安定性試験、そして場合によっては規制当局への承認申請が求められることがあるが、こうした変更管理の仕組みは、製薬企業が市場で安全かつ高品質な製品を提供し続けるための重要な要素でもある。
プロセスバリデーションの見直し、リスク評価手法、さらには規制当局との事前相談制度などが深く関わってくるので、これらの関連領域について学んでおくと、より正確な判断や申請準備が可能になると思う。さらには、類似事例のレビューや専門家の助言も実務上の有益なアプローチになるかも知れない。