はじめに
ウイルス性肝炎とは、肝臓に炎症を引き起こすウイルス感染症のことを指す。ウイルスの種類により、A型、B型、C型、D型、E型、非A〜E型、その他（サイトメガロウイルスやEBウイルスなど）の7つに分類されている。
ウイルス性肝炎の診断は血液検査で行われ、治療には抗ウイルス薬が使用される。また、A型、B型、E型肝炎ウイルスにはワクチンが存在し、予防接種も可能になっている。
A型肝炎とE型肝炎は、主に食べ物や水を介して感染し、急性肝炎として発症する。特に、A型肝炎では魚介類（カキ）、E型肝炎ではイノシシなどが特徴的な感染経路として知られている。
一方、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎は、主に血液や体液を介して感染する。特にB型肝炎とC型肝炎は、感染すると慢性肝臓病を引き起こす原因となることが知られている。
ウイルス性肝炎は、国内最大級の感染症と言われており、これに対する対策を総合的に推進するため、「肝炎対策基本法」が施行されている。ウイルス性肝炎については、肝炎ウイルスに感染しているものの感染の自覚のない者が多数存在すると推定され、感染経路等や治療に対する国民の理解が十分でないとされる。無知により、一部においては肝炎の患者・感染者に対する不当な差別が存在することもウイルス性肝炎の問題として指摘されている。
A型肝炎とC型肝炎については、別稿に書いているので参考にして頂きたい。本稿ではB型肝炎について学びたいと思う。
B型肝炎とは
肝臓に炎症が起こることを肝炎という。その炎症とは、肝臓にリンパ球をはじめとする炎症細胞が浸潤し、肝細胞に障害をおこすことをいう。
肝炎の原因は様々であり、ウイルス、アルコール、薬物、自己免疫性、脂肪性肝炎などがあげられるが、日本国内では肝炎ウイルス（A型、B型、C型、D型、E型）による肝炎が80%以上を占める。肝炎ウイルスの中では、特にB型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、HBV）の有病率が世界的に高い。HBVの感染による肝炎をB型肝炎という。
B型肝炎
B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、HBV）は、血液や体液を介して肝臓に感染し、炎症（肝炎）を引き起こすウイルスである。主な感染経路には、母子感染（垂直感染）、性交渉、輸血、臓器移植、刺青、注射器の使い回しなどが知られている。
HBVの有病率は東南アジアやサハラ以南のアフリカでは8～20 %と高く、西欧、米国では0.1～2%と低い。日本でのHBVの有病率は地中海諸国と並んで、2～7%（中等度）といわれている。
原因
HBVは、主として血液を介して感染する（血液感染）。典型的には汚染された血液または血液製剤を介して伝播する。
献血血液を対象としたB型肝炎表面抗原（HBs抗原）のルーチンなスクリーニングにより、以前はよくみられた輸血後感染はほぼ皆無となったが、薬物使用者が注射針を共用することによる感染は依然として多い。静脈薬剤乱用などにより、感染者から周囲に感染が移る水平感染は、欧米諸国では感染の主な原因になっている。
一方、日本を含むアジア太平洋周辺諸国では出生児の母子感染（垂直感染）が主な原因となっている。感染した母親から生まれる新生児は、B型肝炎免疫グロブリン（HBIG）で治療し、出産後直ちにワクチン接種を行わない限り、分娩中のB型肝炎の感染リスクは70～90％と非常に高い。
他に、輸血、臓器移植、医療行為、刺青など出血を伴う行為が水平感染の経路にもなる。地域背景などに伴う HBVの感染経路や感染時期の違いはB型肝炎の臨床経過に大きく影響する。
乳幼時の母子感染のほとんどは急性肝炎にならないが、9割程度が慢性肝炎になり、その後の肝硬変や発がん率も高い。
一方、成人期感染の9割以上が急性肝炎となり、慢性化率は10%以下といわれるが劇症化のリスクがある。
HBVは、血液や体液を介して肝細胞に侵入する。 HBVは、DNAウイルスであるが、一度細胞質にプレゲノーム（pregenome）RNAを作り、このRNAからDNAを逆転写し、ウイルスを複製する。他のDNAウイルスより遺伝子の変異ができやすく、したがって、遺伝子型や治療耐性株などが出現する。
また、 HBVは一旦感染すると、ウイルスが肝細胞の細胞核に侵入し、 HBVの鋳型であるcccDNA（covalently closed circular DNA）の形で存在する。現在の治療ではcccDNAを駆除することができない。このようなcccDNAが一過性の不顕性感染や既往感染者のウイルス複製源になり、再活性化の問題を起こす。
cccDNAは駆除できないため、 HBVは完治とはいわず、HBs抗原が陰性化したことで「臨床的治癒」とみなされる。ちなみに、B型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス治療である核酸アナログ製剤は、プレゲノームRNAからDNAへの逆転写を抑制する。
HBVを遺伝子学的に分類すると、現在のところゲノタイプ（genotype）A～Jの9型に分かれる。世界的にみれば、欧米ではゲノタイプA、Dが多く、アジアではB、Cが多い傾向である。
日本ではゲノタイプC、Bの順に多いとされるが、一般にゲノタイプCの方はBに比べてHBe抗原陽性維持率が高く、肝細胞がんへの進展が早く、予後が不良といわれている。最近、欧米型ゲノタイプAによる感染が増加してきており、急性の水平感染でも他のゲノタイプより慢性化になりやすいといわれている。
症状
現在、日本には約130万人の非活動性キャリアがいるが、治療の対象となるのは全体の10～15%である。
キャリアの初期症状はほとんどないので、血清学的に肝機能が正常な患者は非活動性キャリアという。キャリアの多くは25～30歳までに肝炎を発症するが、多くはその後HBe抗原が消失してHBe抗体が出現し（この現象をセロコンバージョンという）、ウイルスの増殖が低下あるいは停止し、肝機能が正常化して臨床的治癒となる。
HBe抗原が陽性の活動性慢性肝炎例でも男性で年率5～7%、女性で10%前後の率でセロコンバージョンを起こす。そのため、治療法の選択には、患者の年齢、ウイルス量、肝組織像等を評価し、自然経過でセロコンバージョンを起こす可能性が低くかつ病態が進行する確率が高い症例を積極的に治療する。
治療については、1) 若年者（30歳以下）、 2) 血清ALT高値（150IU/l以上）、 3) 肝組織所見が進行していない、4) HBV-DNA量があまり高くない（107copies/ml以下）、 5) 女性などの場合では、自然経過でセロコンバージョンしやすいといわれている。
| B型急性肝炎・急性肝不全 |
| 免疫能が十分ある成人で感染した場合は、多くは急性肝炎を発症し、臨床的治癒となる。HBVの潜伏期間は1～6ヶ月あり、無症状のことが多く、倦怠感、消化器症状、黄疸等の症状が出現することがある。B型急性肝炎は、安静のみで回復するが、時に劇症化（急性肝不全）することがあり、そのような場合には、抗ウイルス治療として核酸アナログ製剤やインターフェロンに加えて、急性肝不全の治療が必要になる。ちなみに、日本での急性肝不全で最も多い原因はB型肝炎である。 B型急性肝炎は、患者全体の約5～10％で慢性化する。また、急性感染の発症年齢が低いほど，慢性感染に移行するリスクが高くなる。慢性化移行率は、乳児で90％、1～5歳の小児で25～50％、成人では約5％である。 |
| B型慢性肝炎 |
| 多くの患者（特に小児）では無症状である。しかし，倦怠感，食欲不振，および疲労がよくみられ，ときに微熱や非特異的な上腹部の不快感を伴う。黄疸は通常みられない。出生時や幼児期の感染では、これといった症状がなく慢性肝炎へ移行する。 国内で HBVを保菌する人（キャリア）の多くは3歳未満時に母親などから感染し、持続感染が成立した人達である。B型慢性肝炎は、放置しておくと肝硬変へと進行し、肝細胞がんを引き起こす。その発生頻度は5年で2.1%、10年で4.9%、15年で18.8%であるとの報告がある。B型慢性肝炎では、C型慢性肝炎と異なり、慢性肝炎やキャリアが急激に悪化し肝不全へと移行するケースもあり、今まで肝機能が正常であっても予断を許さない。キャリアからの急性増悪の場合、急性肝不全に準じて治療することもある。 |
検査・診断
血液中のHBs抗原が陽性の場合には体内に HBVが存在することを意味する。すなわち、非活動性キャリアか、B型急性肝炎やB型慢性肝炎の状態のいずれが考えられる。
血液中のウイルスの量は、ウイルスの遺伝子であるHBV-DNAの量を測定することでわかる。
| B型急性肝炎・急性肝不全 |
| HBs抗原陽性に加えて、IgM型HBc抗体が高力価であれば急性肝炎と診断される。ただし、B型慢性肝炎が急性悪化（急性増悪）した場合でもIgM型HBc抗体は陽性となることがあり（低力価）、慎重に判断する必要がある。 |
| B型慢性肝炎 |
| HBs抗原陽性及び IgG-HBc抗体陽性に加えて、IgM型HBc抗体が陰性の所見と HBV-DNA定量によってB型慢性肝炎の診断が確定する。 |
B型肝炎の診断項目
| 検査項目 | 説明 |
|---|---|
| HBs抗原 | B型肝炎ウイルスの感染状態、抗ウイルス治療における効果・予後の判定。HBs抗原は潜伏期中に出現するのが特徴であり，血液の感染性を意味する。これは回復期に消失する。 |
| HBs抗体 | ワクチンの効果判定、再活性化の有無（既往感染の場合）。 HBs抗体は数週から数カ月後の臨床的回復後に出現し，通常は生涯持続する。そのため，HBs抗体の検出は過去のHBV感染と部分的な免疫を意味する。5～10％の患者では，HBs抗原が持続し，抗体は産生されない。これらの患者は無症状のウイルスキャリアとなるか，慢性肝炎を発症する。 |
| HBc抗原 | ウイルスコアを反映する。感染した肝細胞中で検出される。特殊な技術を用いない限り，血清中で検出することはできない。 |
| HBc抗体 | B型肝炎ウイルス持続感染の有無（高力価の場合）。既往感染の場合のワクチンの効果判定、再活性化の有無（低力価の場合）。 HBc抗体は、臨床症状の発症時に出現し、その後は抗体価が年単位または生涯をかけて徐々に低下していく。HBs抗体とともに認められる場合は、過去のHBV感染からの回復を意味する。HBc抗体は慢性のHBs抗原キャリアにも認められるが、その場合にはHBs抗体は陽性を示さない。 |
| IgM型HBc抗体 | B型肝炎ウイルス急性感染（高力価の場合） B型肝炎キャリア急性増悪（低力価の場合） 急性感染では、HBc抗体の大部分がIgMクラスであるが、慢性感染ではIgG-HBc抗体が優勢となる。IgM-HBc抗体は急性HBV感染のマーカーとして感度が高く、ときに最近起きた感染の唯一のマーカーとなり、HBs抗原消失からHBs抗体出現までの期間を反映する。 |
| HBe抗原 | 免疫寛容期～活動性肝炎の測定。一般的に末梢血ウイルス量は多く感染力は強い。HBe抗原は，ウイルスコア由来のタンパク質である。HBs抗原陽性の血清中にのみ存在し、HBe抗原はウイルス複製が活発で、感染性が高いことを示唆する。 |
| HBe抗体 | 非活動性キャリアの測定。一般的に末梢血ウイルス量は少なく感染力は弱い。 HBe抗体の存在は感染性がより低いことを示唆する。慢性肝疾患は、HBe抗原をもつ患者でより多くみられ，HBe抗体をもつ患者では少ない。 |
| HBV-DNA | 末梢血中ウイルス量。抗ウイルス治療適応判定、効果判定。 活動性HBV感染症患者の血清中で検出できる。 |
| HBコア関連抗原（HBcrAg） | 抗ウイルス治療適応効果の判定。治療中止の目安やウイルス量と相関するウイルス蛋白量 |
| HBV ゲノタイプ （遺伝子型） | 地域差；予後、治療効果の予測 |
治療
主な治療法としては、インターフェロンや核酸アナログ製剤を用いた抗ウイルス療法がある。
臨床的目標は、肝炎を鎮静化し、肝硬変・肝細胞がんへの進展を阻止することである。長期目標はHBs抗原の消失であるが、HBs抗原消失に至るまでの抗ウイルス療法の短期目標は、ALT持続正常化、HBe抗原陰性かつHBe抗体陽性、HBV-DNA増殖抑制の3項目である。
HBVが完全に排除できれば線維化の進行は停止し、発がん率も顕著に低下することになる。しかしながら、現在の治療では抗ウイルス療法などで血中のHBV-DNAを減少させることはできても肝細胞核内に存在している HBVの鋳型であるcccDNAを駆除する治療はまだ確立されていない。
薬物療法
| エンテカビル（バラクルード） |
| 高い抗ウイルス活性を備え、薬剤耐性はまれであり、HBV感染症の第1選択薬とされている 抗ウイルス剤 。 抗ウイルス作用はラミブジンより強力で、かつ耐性ウイルスができにくいと報告されている。 |
| テノホビル（テノゼット） |
| アデホビル（古いヌクレオチドアナログ）に代わって第1選択薬となっている。テノホビルはB型肝炎に対する最も強力な経口抗ウイルス薬であり、薬剤耐性も極めて少ない。有害作用はほとんどない。特徴として、エンテカビルを含めた他の核酸アナログ製剤はFDA薬剤胎児危険度分類基準で危険性を否定することができないとされるカテゴリーCであるが、テノホビルはヒトにおける胎児への危険性の証拠はないとされるカテゴリーBとされ、今後子作りの予定のある方が服用しても胎児への安全性が比較的高いといわれている。また、ラミブジンやエンテカビルに対する薬剤耐性ウイルスにも効果がある。一方、テノホビルの長期投与では、腎機能障害、低リン血症（ファンコニ症候群を含む）、骨密度の低下に注意する必要がある。 |
| テノホビル アラフェナミド |
| テノホビルのプロドラッグである。テノホビル アラフェナミドは、テノホビル ジソプロキシルと効力は同程度であるが、腎毒性が懸念される患者ではより安全である。 B型慢性肝炎の治療に使用できる。 |
| インターフェロンα（IFN-α） |
| 使用することはできるが、もはや第1選択薬とはみなされていない。 |
劇症肝炎を発症した場合において、最も生存の可能性を高められる治療は緊急肝移植である。成人では移植なしでの生存は難しいが、小児では比較的良好な傾向がみられる。
予防
B型肝炎の感染予防対策としては、下記のような方法が知られている。
- 血液や体液の消毒
- 血液や体液のついたものは塩素系漂白剤で消毒する
- 血液や分泌物の付着したものは、しっかり包んで捨てる
- 血液や分泌物の付着したものは、流水でよく洗い流す
- 個人用品の共有を避ける
- 血液がつく可能性のあるものを共用しない
- カミソリやタオルなど
- 血液がつく可能性のあるものを共用しない
- 性行為
- 濃密な接触（性行為など）も感染のリスクとなる
- 予防接種
- B型肝炎予防としてワクチン接種も効果がある
あとがき
B型肝炎ウイルスの感染者数は、全世界で約２～４億人と推定されており、そのうちの75%がアジア太平洋周辺諸国に存在すると言われている。日本では、約130万～150万人と推定されている。この推定値は、日本には約100人に１人がB型肝炎ウイルスに感染していることを意味する。
B型肝炎ウイルスに感染した場合、多くは無症状で経過するが、一部の人々は急性肝炎を発症する。そして、さらに進行すると慢性肝炎、肝硬変、肝臓がんへと進行する可能性が高い。厄介な感染症と言える。定期健診で、早期発見・早期診断・早期治療に努めるしか方法はなさそうである。
【参考資料】
| KOMPAS 慶応義塾大学病院 医療・健康情報サイト |
| MSDマニュアル 家庭版・プロフェッショナル版 |