はじめに
経口固形製剤（錠剤・カプセルなど）の製造において、二次包装工程は「製品の完成形」を決定づける重要なステップである。 この工程では、一次包装された製剤を箱詰めし、添付文書や表示情報を正確に組み合わせることで、患者さんの手元に届く医薬品としての体裁が整う。
本稿では、そんな二次包装工程におけるプロセスバリデーション（PV）実施のポイントを、実務目線で整理してみたいと思う。
| ＜目次＞ はじめに 二次包装工程とは？ なぜ二次包装でもPVが必要なの？ 二次包装工程におけるPVの評価ポイント PV実施のフロー例 シリアル化対応の実務ポイント 薬事規制及びガイドライン 二次包装PVの実施が求められるケース 二次包装PVに「３バッチ」は必要か？ 二次包装PVにプラセボで代用可能か？ あとがき |
二次包装工程とは？
二次包装とは、一次包装済みの製剤を外箱にパッケージングする工程のことである。 主な作業内容は以下の通りである：
- PTPシートやボトルの供給
- 外箱（カートン）への自動・手動充填
- ラベル貼付・バーコード印字
- シリアル番号・ロット番号の印字
- 外観検査・重量チェック・排出
なぜ二次包装でもPVが必要なの？
中身はもう完成してるし、箱詰めだけならバリデーションいらないのでは？と思われがちではあるが、実は、二次包装工程でも製品識別・誤包装防止・トレーサビリティ確保など、品質保証に直結するリスクが多くある。
二次包装工程におけるPVの評価ポイント
評価項目とチェックポイントを以下に示す。
- 包装資材の整合性
- 外箱・ラベルの品目・ロット・言語が正しいか
- 充填精度
- 箱詰め数の過不足がないか／重量チェックの妥当性
- 印字の正確性
- ロット番号・有効期限・GS1コードなどの視認性と読み取り精度
- 誤包装防止策
- カメラ検査・バーコード照合・ラインクリアランスの実施状況
- シリアル化対応（必要な場合）
- トレーサビリティ確保のための番号管理とデータ連携の検証
PV実施のフロー例
- リスク評価（QRM）
- 誤包装・資材混在・印字ミスなどのリスクを特定
- 工程設計とパラメータ設定
- 包装機の設定条件、検査装置の感度などを定義
- パフォーマンス適格性評価（PQ）
- 実バッチでの検証（通常3バッチ）
- 継続的モニタリング（CPV）
- 製造後のトレンド分析と逸脱管理
シリアル化対応の実務ポイント
シリアル化（Serialization）は、医薬品や化粧品などの製造・流通において、製品一つひとつに固有の識別番号を付与して追跡可能にする仕組みである。 特に医薬品業界では、偽造防止・トレーサビリティ強化・法規制対応のために、世界中で導入が進んでいる。シリアル化対応の実務的なポイントを、現場目線で整理してみた。
シリアル化対応の全体フロー
- シリアル番号の生成（または取得）
- 製品への印字（一次包装・二次包装）
- カメラ検査による読み取り・照合
- データの記録・保存・上位システムとの連携
- 出荷・流通時のトラッキングと検証
実務で押さえるべき5つのポイント
① シリアル番号の管理ルールを明確に！
- 一意性の確保：
- 製品ごとに重複のない番号を付与
- 番号体系の設計：
- 国・製品・ロット・製造拠点などを含めた構造に
- 番号の生成元：
- 社内生成 or 外部機関（例：GS1）から取得するかを決定
② 印字品質と位置精度の確保
- 印字方式の選定：
- インクジェット、レーザー、サーマルなど
- 印字位置のばらつき対策：
- 搬送精度・製品固定・ガイド設計が重要
- 印字内容の検査：
- カメラでOCR/バーコードをリアルタイム照合！
③ カメラ検査とリジェクト機構の連携
- 読み取り精度の確保：
- 照明・フォーカス・印字濃度の最適化
- 不良品の自動排出：
- 印字不良や読取エラー品は即排除
- ログ保存：
- 検査結果を画像付きで記録し、監査対応に備える
④ データ管理とシステム連携
- レベル構造の管理：
- 一次包装 → 二次包装 → ケース → パレット（Aggregation）
- MES・ERP・WMSとの連携：
- 製造・在庫・出荷情報と統合
- 法規制対応：
- 各国の要件（例：EU FMD、米 DSCSA）に準拠したデータ提出
🌍 国際規制の一例（参考）
| 地域 | 規制名 | 特徴 |
|---|---|---|
| EU | Falsified Medicines Directive (FMD) | 2Dコード＋Tamper Evidenceが必須 |
| 米国 | Drug Supply Chain Security Act (DSCSA) | 2024年から完全電子化トレーサビリティ義務化 |
| 日本 | GS1コード推奨 （義務ではない） | 医療機関・卸での活用が進行中 |
| 中国・ロシア | 独自コード＋中央データベース提出 | 高度な追跡要件あり |
⑤ バリデーションと変更管理
- GMP対応のCSV（コンピュータ化システムバリデーション）
- 変更管理・逸脱管理の整備
- 定期的な再検証・キャリブレーションで信頼性を維持！
シリアル化は、単なる印字作業ではなく、製造・検査・データ管理・出荷までを一貫してつなぐ品質保証の仕組みである。 現場では、設備・人・システムが連携して初めて機能する。したがって、全体設計と運用ルールの整備がカギになる。
薬事規制及びガイドライン
経口固形製剤（錠剤やカプセルなど）の二次包装工程（例：外箱詰め、ラベル貼付など）も、品質保証と製品識別の観点から非常に重要な工程である。 以下に、プロセスバリデーション（PV）に関連する薬事規制やガイドラインを、日本国内と国際的な視点から整理してみた。
GMP省令（厚生労働省令第179号）
- 第2章「製造管理及び品質管理の基準」にて、バリデーションの実施義務が明記されている
- 二次包装工程も「製造工程の一部」として、品質に影響を与える場合はバリデーション対象とされる
- 二次包装は直接製剤に触れないが、識別性・誤包装防止・トレーサビリティ確保の観点から、重要工程とみなされることがある。
医薬品GMP事例集（厚生労働省）
- 二次包装に関する誤包装防止、ラベル・添付文書の正確性、ラインクリアランスの徹底などが重点管理項目として紹介されている
- 自動包装機や印字装置の設定確認、バーコードの読取精度などもバリデーション対象に含まれることがある
バリデーションに関するガイドライン（2014年）
- 「製造工程の一貫性と再現性を確認する」目的で、包装工程もバリデーション対象とされている
- 特に識別性や誤包装防止のための工程管理が重要視される
ICH Q8（R2） Pharmaceutical Development
- 製品品質に影響を与えるすべての工程（含む包装）を設計空間の一部として管理することを推奨。
ICH Q9 Quality Risk Management
- 二次包装工程における誤包装、ラベルミス、混入リスクなどをリスク評価し、必要に応じてバリデーションを実施
ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
- 包装工程も含めた製造工程全体のライフサイクル管理を強調
- 変更管理や継続的改善の枠組みの中で、二次包装のPVも位置づけられる
EU-GMP Annex 15（Qualification and Validation）
- 「包装工程のバリデーションは、製品識別や誤包装リスクがある場合に必要」と明記
- 印字・ラベル貼付・バーコード読み取りなどの正確性確認が求められる
二次包装PVの実施が求められるケース
PVの評価対象となるのは、 誤包装防止、ラベル・印字の正確性、ラインクリアランス、機器設定の再現性などである。
PVを実施するかどうかの判断は、リスクベースであり、柔軟に対応できる。ただし、識別性に関わる工程は重点管理対象となる。
| ケース | バリデーションの必要性 |
|---|---|
| 多品種製品を同一ラインで包装 | 高い（誤包装リスク） |
| 自動印字・ラベル貼付装置を使用 | 高い（設定ミス・識別ミスのリスク） |
| 添付文書の自動封入 | 中～高（欠落・混入のリスク） |
| 手作業主体で単純な包装 | 低～中（リスク評価に基づく） |
二次包装PVに「３バッチ」は必要か？
原則として：
- GMP省令やガイドラインでは“３バッチ必須”とは明記されていない
- しかし、「３連続バッチでの検証」が業界標準として広く採用されている
- 特に、誤包装リスクが高い場合（多品種ライン、複雑な包装構成など）は、３バッチでの一貫性確認が望ましいとされる
ただし、以下のような場合は柔軟な対応も可能：
- 包装工程が単純で、リスクが低い
- 例：単一製品の手作業包装
- 過去の実績や類似製品のバリデーションデータがある
- 継続的プロセス確認（CPV）で補完する体制が整っている
結論として、 ３バッチは“推奨”であり、“義務”ではない。 ただし、査察や承認申請時に説明責任を果たすには、3バッチ実施が最も安全な選択肢とされている。
二次包装PVにプラセボで代用可能か？
原則として：
- プラセボでの代用は可能であるが、いくつかの条件を満たす必要がある。
代用が認められる条件：
- プラセボが実製剤と同じ外観・サイズ・形状・重量である
- 包装機器の挙動や識別性が同等である必要がある
- ラベル・添付文書・外箱などの資材が実製品と同等である
- 印字や封入の正確性を評価できることが前提。
- 識別性や誤包装リスクの評価がプラセボでも十分に行える
- 特に多品種ラインでは、製品識別の正確性が重要！
- 代用の妥当性をリスク評価で文書化していること
- 査察や申請時に説明できるようにしておこう！
注意点：
- 最終製品の印字内容やバーコードの読み取り精度など、実製品でしか確認できない項目がある場合は、一部工程のみプラセボ代用＋実製品で補完というハイブリッド方式も検討される。
結論として、プラセボでの代用は可能だが、条件付きである。 実製品との同等性を科学的に示し、リスク評価に基づいて判断する必要がある。
あとがき
二次包装は、単なる「箱詰め」ではなく、製品の識別性・安全性・信頼性を守るための重要な工程である。 だからこそ、プロセスバリデーションを通じて工程の信頼性を科学的に証明することが不可欠である。つまり、二次包装も“品質保証の一部”だということである。