はじめに
ソフトカプセル剤（Softgel）は、医薬品やサプリメントの製剤形態の一つであり、多くの利点がある。
その有用性には、吸収率の向上、飲みやすさ、安定性の確保、正確な用量管理 などが含まれている。特に脂溶性成分や臭いが気になる成分の製剤化に適している。
また、製剤設計の柔軟性が高く、さまざまな用途で活用されている剤形である。ソフトカプセル剤の有用性を理解できる代表的な具体例としては次のような製品がある。
- 鎮痛薬（イブプロフェン軟カプセル）
- 胃での溶解が速く、通常の錠剤よりも即効性がある
- 脂溶性ビタミン（ビタミンE、ビタミンD）
- ソフトカプセル化により酸化を防ぎ、効果を維持できる
- オメガ3サプリメント
- ソフトカプセル化によって魚油特有の匂いを抑える
- 消化吸収性を向上させることができる
このようにソフトカプセル剤は利点を持つ一方で、製剤技術、製造、品質管理、コスト管理や環境負荷などの課題も有する。
特に、成分の適合性、崩壊・吸収性の調整、製造時の気泡・乾燥条件、輸送時の強度確保が重要なポイントとなる。
また、長期安定性、酸化リスク、ゼラチンの特性、製造コスト なども慎重に検討する必要がある。
そして、ソフトカプセル剤の製造は、その独自の製剤形態ゆえに、厳格な製造管理と品質管理が必要となる。
ソフトカプセル剤の製造管理では、原材料の受入から加工、充填、乾燥、包装に至る一連の工程を厳格に統制し、設備の校正や環境管理、作業手順の遵守を徹底する必要がある。
一方、品質管理は製品の外観、物理的特性、有効成分の均一性、安定性、そして安全性（微生物や化学的不純物の管理など）を厳密に検証する活動で構成される。これにより、最終製品が一貫して高い品質基準を満たし、患者に安全かつ効果的な製剤を提供できる体制が実現されている。
ソフトカプセル剤の有用性
吸収性の向上
- 速やかな溶解
- 胃や腸で迅速に崩壊する
- 有効成分がすばやく吸収される
- 脂溶性成分の利用
- 油性成分の溶解性が向上
- バイオアベイラビリティが高まる
- ビタミンD、オメガ3脂肪酸、CBDなど
服用のしやすさ
- 飲みやすい
- ゼラチン製の滑らかな表面をしている
- 錠剤に比べて飲み込みやすい
- 味やにおいをマスキング
- 内容物の刺激臭や苦味をカプセルが遮断する
- 不快感を軽減できる
安定性の向上
- 内容物の保護
- 酸化しやすい成分を外気から遮断し、安定性を維持できる
- ビタミンCやコエンザイムQ10など
- 酸化しやすい成分を外気から遮断し、安定性を維持できる
- 光や湿度からの保護
- 紫外線や湿気による成分劣化を防ぐ効果がある
正確な用量管理
- 均一な成分配合
- 液状・ゲル状の成分を均一に充填できる
- 服用時のばらつきが少ない
- カスタマイズ可能
- 成分濃度を自由に調整できる
- 製剤設計の柔軟性が高い
特殊用途にも対応
- 腸溶性ソフトカプセル
- 胃では崩壊せず、腸で溶けるため、胃への刺激を軽減
- ターゲットデリバリー
- 徐放性カプセルや特定の部位で溶解する製剤が可能
製剤技術の課題
成分の適合性
- 水溶性の高い成分には適さない
- ソフトカプセルは油性溶媒と相性が良い
- 水溶性の高い成分は安定性や均一性の維持が難しい
- pH依存性のある薬剤
- 成分がゼラチンと反応すると製剤化が困難になる
- 例えば、強酸性または強アルカリ性の薬剤
崩壊・吸収性の制御
- カプセル膜の厚みや硬度が成分の溶出速度に影響 するため、製剤設計では吸収速度の最適化が求められる
製造プロセスの課題
充填技術
- 液状・ゲル状成分の充填技術が特殊
- 粘度の高い成分や懸濁液は充填時に不均一になりやすい
- そのため、成分の均一性を確保するのが難しい
- バブル（気泡）の混入防止
- 充填時に気泡が入り込むと製品の安定性が低下する
- バブルの混入は溶出挙動にも影響を及ぼす
ゼラチン膜の製造・乾燥
- 温度・湿度管理が厳格
- ゼラチン膜は適切な環境で乾燥させる必要がある
- その理由は、亀裂や脆化が発生する可能性があるため
- 高温・湿気への影響
- ゼラチン膜は水分を含んでいるため、湿度や温度変化に敏感である
- そのため、保存環境（温度や湿度）の管理が必要となる
品質管理の課題
安定性試験
- 長期安定性が課題
- 液状成分のため化学的分解や酸化による劣化リスクが高い
- 特に脂溶性成分では劣化が加速する場合がある
- 光・酸素による成分分解
- 特定の有効成分は酸化されやすい
- ビタミンEやオメガ3脂肪酸など
- そのため、抗酸化剤の添加や遮光性の一次包装が必要
- 特定の有効成分は酸化されやすい
カプセルの物理的強度
- 輸送時の破損
- ソフトカプセルは柔らかい
- そのため、輸送中に外圧が加わると破損しやすい
- 特に、大規模流通では包装の強度が重要となる
- 温度変化による変形
- 高温環境ではゼラチン膜が軟化する
- そのため、変形や内容液の漏れが発生する可能性がある
経済的な課題
製造コスト
- 設備投資が高額
- ソフトカプセルの製造には専用設備（ゼラチン溶解装置、充填機、乾燥設備など）が必要であり、初期投資が大きい
- 生産コストが高め
- 製造プロセスが複雑なため、錠剤やハードカプセルよりも生産コストが高い場合が多い
量産時の課題
- 大量生産の難しさ
- 少量生産に比べ、大規模生産では品質の均一性を確保するために厳格な管理が必要となる
- 市場競争とコスト削減
- ソフトカプセルは高品質である
- 一方で、他の剤形と比較してコスト競争に弱い場合がある
環境負荷と持続可能性
動物由来の材料
- ソフトカプセルはゼラチンが主成分 であるため、動物由来成分の使用に関する倫理的・規制的・宗教的な課題がある
- 植物性ゼラチンはコスト面や安定性面で課題が残る
- ベジタリアン・ビーガン向けの代替材料として開発
廃棄・リサイクル
- 製造工程で発生する廃棄物（ゼラチンのロス、充填ミスの廃棄品など）の管理が求められる
製造管理
ソフトカプセル剤は、主にゼラチン系のシェル（剤皮）と液状または半固体の充填剤（内容物）で構成され、専用の製造装置（ソフトジェルカプセル充填機など）を用いて連続的に製造される。
製造管理では、以下のようなプロセスが重要となる。
原材料の受入・保管管理
ゼラチン、可塑剤（グリセリン、ソルビトールなど）、着色剤、充填物（油性や懸濁液など）など、すべての原材料について品質証明書や試験成績書に基づく受入検査を実施する。
保管条件（温度、湿度、光の遮断など）も厳格に管理し、原材料の品質維持を図る必要がある。
工程管理と設備管理
ゼラチン溶解、フィルム形成、充填、封入、成形、乾燥という一連のプロセスにおいて、各工程で温度・湿度・充填速度などの工程パラメータをリアルタイムでモニタリングする。
充填工程では、気泡の混入や充填量のばらつきを防止するため、専用の充填装置の校正や稼働状況の確認が欠かせない。
設備のバリデーション・定期メンテナンスも実施し、工程の再現性を確保すると共に、設備の劣化が最終製品に影響を及ぼさないように管理する。
環境管理・作業環境の維持
製造現場はクリーンルームや特定の環境条件下で運用し、温度や湿度の管理によりゼラチンシェル（剤皮）の品質や乾燥状態を一定に保つ。
オペレーターの訓練や手順書（SOP）の整備も、均一な製造条件およびトレーサビリティの確保のために重要となる。
記録とトレーサビリティの確保
製造ロットごとに詳細なバッチ記録を作成し、プロセスデータ・作業者の記録・設備の校正結果などを文書管理システムに保存する。そうすることで、万が一の不具合発生時に原因解析と是正措置が迅速に行える体制が整えられる。
品質管理
品質管理（Quality Control）は、原材料から中間製品、最終製品に至るまでの各段階で定められた品質基準を満たすかを検証する活動である。
ソフトカプセル剤の品質管理としては次のようなものがある。
原材料の受入試験・製剤の試験
原材料の受入検査において、各材料の純度、物理的特性（例えば、ゼラチンの粘度やプラスチックライザーの含水率など）をチェックする必要がある。
充填剤（内容物）を含む製剤についても、酸化や分解を防ぐための安定性試験や成分均一性などを評価する。
工程管理（IPC）としての試験
カプセルシェルの厚み、均一性、柔軟性や破裂抵抗の測定、充填量の正確性、シールの確実性など、各工程でのパラメータを測定し、逸脱がないか確認する。
特に充填工程では、気泡混入や充填量ばらつきがあれば最終製品の均一性や効果に影響するため、リアルタイムの監視と記録が要求される。
最終製品のリリース試験（出荷試験）
外観検査は、シェル（剤皮）にヒビや亀裂がないか、充填剤（内容物）の漏れが無いかどうかを目視や機械検査を実施して確認する試験である。
崩壊試験や溶出試験などの物性試験を通じて、服用時に適切な崩壊や放出が行われるかを確認する。
各カプセルごとに有効成分の配合量が均一かどうかを化学的な分析（HPLCなど）で評価するのが含量均一性試験である。
また、微生物限度試験を実施して無菌性・衛生状態を確認する。
長期安定性試験・加速安定性試験
製品の保存期間中に有効成分の分解やシェル（剤皮）の物性変化が無いかを確認するため、一定期間にわたる安定性試験を行う。
必要に応じて、酸化防止剤の添加、遮光性の一次包装などを活用し、製品の安定性を保証する。
文書管理・監査対応
品質試験の結果、試験方法、規格値などを明確に記録し、内部および外部監査に備える。
GMP、ICHガイドライン、または各国の規制要件に基づいた品質管理システムを構築しておくことが求められている。
あとがき
ソフトカプセル剤の歴史は、基本となるゼラチンという素材の利用に端を発し、19世紀にヨーロッパで、具体的には1833年にフランスでゼラチンを使った実験的なカプセル化技術が試みられたという記録が残されている。しかし、実用的な医薬品の剤形としてのソフトカプセルが広く普及したのは20世紀に入ってからであるとされる。
私が医薬品としてのソフトカプセル剤に初めて出会ったのはバイエル薬品に入社してアダラートカプセルを知ってからである。アダラートカプセルは、ニフェジピンを有効成分とする経口冠拡張薬として開発された製剤である。このソフトカプセル剤が医薬品の剤形として初めて登場したものかどうかはよく分からないが、当時は画期的な医薬品と言われていたのを思い出す。
アダラートカプセルは、難溶性薬物であるニフェジピンをソフトカプセル化することで、迅速な効果を得られるよう設計されたマイルストーン的製剤であるとされていたのは確かなようである。日本では1976年に10mg製剤が販売開始され、、その後の1984年には5mg製剤が登場している。残念ながら、現在では両製剤ともバイエル薬品からは販売されていない。Life cycle management（LCM）の観点から姿を消してしまったようである。
私はこのアダラートカプセルを介して、製造委託先であったR・Pシーラー社の優れたソフトカプセルの製造技術を学ぶことができたのは幸いであったと思っている。
R・Pシーラー社は、かつてソフトカプセル剤の製造技術において非常に革新的な役割を果たしていた企業であるが、その後の事業再編や企業統合の流れの中で姿を消していった。しかしながら、R・Pシーラー社で培われた技術や経験は、現在はキャタレント社などの大手受託製造企業に引き継がれ、今日もソフトカプセル剤の製造技術の基盤として活用されているという。