配合剤は、Fixed dose combination (FDC)と訳されるが、1製剤中に有効成分を2種以上含有する医薬品である。
米国では、FDAによりFDCとは別にCo-packagingが定義されていて承認申請が必要である。一方、日本でCo-packaging と言えば、調剤薬局でのいわゆる一包化に相当する。当局の許可を受ける必要もなく、調剤薬局の自主判断で実施されている。このCo-packagingは究極の配合剤であるともいえる。日本でFixed dose combinationの必要性があまり重要視されない理由がここにあるとも言われている。
新規配合剤の開発に対する日本の薬事規制を理解するためには、この欧米と日本の状況の違いをよく理解しておく必要があると思う。
配合剤開発のメリットとは
有効性の観点からは、薬効の向上、革新的治療法の開発がメリットとして挙げられる。特に抗がん剤などの開発では有用だと思う。また、抗菌剤が配合剤である場合には単味製剤に比べて薬剤耐性が起きにくいと考えられる。
安全性の観点からは、副作用の軽減、相対的に低い薬害リスクがメリットとして挙げられる。有効性と安全性を向上させた配合剤としては、TS-1という配合剤がある。
利便性の観点からは、服薬回数を少なくできるので、服薬アドヒアランスの向上に貢献できる。専門医以外の先生方にとっては処方し易いということもあると思う。
これらの有効性、安全性、利便性に関する配合剤のメリットは、患者、医療従事者、製薬会社すべてにとってメリットとして認識できるものである。
一方、経済性の観点からは、合計薬価負担の低減が患者さんにとってのメリットだと思う。通常、配合剤の薬価は、併用療法で用いる単味製剤の合計薬価よりも低く算定されるので、その分が患者さんの負担減になる。
製造コストの低減、相対的に低い開発リスク、知的財産権の有効活用としてLife cycle managementの一環として配合剤が開発されることがある。これらはすべて製薬会社にとってのメリットであって、患者さんや医療従事者には関係ないことかも知れない。
配合剤開発のデメリットとは
配合剤開発のデメリットについては、安全性と利便性の観点から述べようと思う。
安全性の観点からのデメリットとしては次の２点が指摘されている。一つは、配合剤と気付かずに同効果の薬剤を重複して服用又は処方してしまう可能性があるというものである。もう一つは、併用薬の用量の組み合わせが限られるために副作用発生時に原因成分が特定しづらいというものである。
この配合剤の安全性への対策の一つとして、配合剤の名称には「○○配合錠」や「○○配合顆粒」というふうに必ず配合剤であることが分かるような販売名にしなければならない。
一方、利便性の観点からのデメリットとしては、用量が限られていると細かな用量調節ができないために、投薬計画の自由度が奪われるということが、特に専門医から指摘されている。
このデメリットへの対策として、Free combinationに対応する全ての組み合せ に対して用量違いの配合剤（Fixed dose combination）を供給するということがある。その例として、カデュエット配合錠を紹介したいと思う。
カデュエット配合錠は、高血圧症治療薬であるアムロジピンと高コレステロール治療薬であるアトルバスタチンの配合剤で、ファイザー社が開発したものである。アムロジピンはノルバスクという商品名で、アトルバスタチンはリピトールという製品名で共に一世を風靡したブロックバスターであるので、ブロックバスター同士の組合せ、しかも適用症が異なるもの同士の組合せということで注目された配合剤である。
日本では、アムロジピンが2用量、アトルバスタチンも2用量の単味製剤が上市されているので、すべての組合せに対応させるために4用量の配合剤が開発された。
一方、米国では、アムロジピンが2用量、アトルバスタチンについては4用量の単味製剤が上市されている。すべての組合せに対応させるために8用量の配合剤が開発された。
日米で、トータル11種類の配合剤が開発されたことになる。単味製剤の併用療法においてすべての組合せを配合剤で提供しようとするならば、これくらいしないと完全ではない。しかしながら、これらの用量の配合剤がどのように医療現場で使用されているのか、非常に興味深いところではある。
配合剤の開発において目的とする用量をどれに設定するかが非常に重要になってくる。何故なら、折角すべての組合せに対応した配合剤を開発してもその全てを薬局で採用してもらえなければ意味を成さないからである。
配合剤開発における技術的課題
下図は、新規配合剤を開発する際の典型的なプランを示したものである。
プランAは、 FDCを製剤開発してから、このFDCを用いて臨床試験を実施するというものである。臨床試験では、併用療法の有効性及び安全性を確認し、食餌の影響なども調べる。このプランAでは、生物学的同等性試験（BE試験）は不要であるが、相対的に開発期間が長くなるといった短所がある。
そこで、通常、次のようなプランBが採用されるケースが多いと思う。プランBでは、単味製剤同士の組合せ、すなわちFree combination を用いて臨床試験を実施して有効性や安全性を評価する。その期間中に平行してFDCを製剤開発する。FDCが開発されると、free combinationとこのFDCのBE試験を実施して生物学的同等性を証明する。含量違いの製剤間の同等性については、溶出試験のみで証明できる場合がある。
プランBを採用する場合が多いので、free combinationとの同等性が証明しやすい製剤をFDCとして開発する必要がある。この課題を解決することが、製剤設計者 （formulator）の腕の見せ所でもある。しかしながら、このプランBにおける開発のリスクは、BE試験にかかっている。したがって、BEを証明しにくいような配合剤の開発の場合には、開発期間が長くなってもプランAを採用すべきだと私は思う。
配合剤開発における課題を、安定性、サイズ、同等性、用法及び薬事規制の観点から下表にまとめてみた。
安定性の観点からは、有効成分同士が配合禁忌である。片方の有効成分が他方の有効成分の製剤化に必須な添加剤と配合禁忌である。この配合禁忌を避け、安定な製剤を開発するために製剤的工夫が必要になる。
サイズの観点からは、各有効成分の用量に大きな差があり、かつ、配合禁忌のために多層錠にすると服用可能な錠剤サイズにならないような場合には、製剤学的工夫により小型化が必要になる。
同等性の観点からは、含量違いの製剤の開発が必要になり、溶出試験のみで同等性を保証したい場合には、処方変更度合が小さい製剤を製剤的工夫により開発する必要がある。
有効成分の各単剤の溶出挙動が異なる場合にも製剤学的工夫により、その課題を解決しなければならないケースがある。特に、含量違いの製剤の開発が必要になり、溶出試験のみで同等性を保証したい場合などが該当する。
即放性製剤と徐放性製剤の組合せの場合は、もっと溶出挙動を合致させるための製剤学的工夫が必要になる。
用法の観点からは、１日投与回数が異なる有効成分同士の組み合わせで、どちらかの服用回数に合わせる必要がある場合は、厄介である。どちらかの用法変更が必要になる。
薬事規制の観点からは、各国ごとに異なる薬事規制をよく理解してそれに対応しなければならない。一般的に、日本での配合剤の承認基準が米国に比べて厳しいという印象をもっている。
国内外における配合剤の承認事例
配合剤の承認に関する薬事規制の変遷
下図に日本における配合剤の承認に関する薬事規制の変遷をまとめてみた。
1980年当時は、配合剤の承認基準と呼べるようなものは全くなかった。
1999年に、配合剤の承認基準が発効されたが、経口固形製剤の配合剤の承認許可要件はあいまいであった。具体的に「その他特に必要と認められるもの」を提案することは困難であったと推察される。
2005年になってやっと配合剤の承認基準が明確になった。
①輸液等用時調製が困難なもの
②副作用（毒性）軽減または相乗効果があるもの
③患者の利便性の向上に明らかに資するもの
④その他配合意義に科学的合理性が認められるもの
①と②については1999年当時のものと変わないが、③と④で配合剤、特に経口固形製剤の配合剤の承認基準が明確になったと思う。
事由③と判断されている配合剤は、次のような点眼剤だけである。
- ザラカム配合点眼液
- デュオトラバ配合点眼液
- コソプト配合点眼液
その理由は、
- 点眼液の使用において、結膜嚢には一度に一滴分しか貯留できない
- 他剤を追加で点眼するためには約5分以上の間隔をあける必要がある
- 配合点眼剤の場合には一度の点眼で済むので利便性が高いと言える
2005年の通知以降に承認された経口配合剤の大半は事由④に該当する。
有効成分の組合せが合理的であると判断できる、例えば、異なる作用機序の組合せによる治療効果の向上などである。
臨床試験で単味製剤よりも高い治療効果が示され、有害事象の発現頻度も単味製剤と同等もしくはそれ以下であることが確認されているなど、医療用配合剤に求められる要件が明らかになったので、配合剤の開発がしやすくなったと思う。
下図は、PMDAが開示している年度別承認品目一覧表を基に私が作成したものであるが、ご覧のように2007年以降に配合剤の承認品目数が増加している。2005年に配合剤の承認基準が明確になったことが、製薬企業での配合剤開発を後押ししていると推察される。
このグラフで目を引くのが赤の棒グラフで示した高血圧症治療薬の配合剤の承認事例の多さである。特に2009年と2010年に計8品目の配合剤が承認されている。
また2010年と2011年には、糖尿病治療薬の配合剤も承認されている。
高血圧症や糖尿病といった生活習慣病の治療薬が配合剤で開発されたことは2005年以前にはなかったことである。そのことからしても、2005年に配合剤の承認基準が明確になったことが、製薬企業での配合剤開発を後押ししたと言える。
2010年には、上述した点眼剤の配合剤3剤が認可されている。
一方、HIV感染症治療薬の配合剤は、2005年以前にも承認されているし、コンスタントに毎年、認可されている。このことについては後でもう一度触れたいと思う。
高血圧症治療薬の配合剤の承認事例
高血圧症治療薬としてよく使用されている薬剤にアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）というのがある。このARBとヒドロクロロチアジド又はトリクロロチアジドといったサイアザイド系利尿剤との配合剤が開発されている。現在、日本では5品目10用量が認可されている。この組合せには、副作用の低減と薬効の向上という相乗効果が認められている。
一方、強力な降圧作用のあることで知られるCa拮抗剤とARBの配合剤も開発されており、日本では7品目12用量が認可されている。Ca拮抗剤として選択される薬剤は、アムロジピンが大半を占めている。この組合せには、薬効の向上という相加効果が認められている。Ca拮抗剤と利尿剤の組合せにはメリットがないので、配合剤は開発されてはいない。
糖尿病治療薬の配合剤の承認事例
このスライドに示しているのは、日本で承認され市販されている糖尿病治療薬の配合剤の組合せである。お気づきかと思うが、全て武田薬品工業によって開発されている。
承認時期を見てみると、ピオグリタゾン（アクトス錠）の特許切れを意識したものになっている。企業の立場からみると、非常に素晴らしいLife cycle managementをされていると思う。さすがである！
2015年時点での糖尿病治療薬の配合剤は、このスライドに示したものだけであるが、現在では次に紹介するような配合剤が日本でも承認されている。
米国での配合剤の承認事例
このスライドは、2015年時点での米国で市販又は開発中の糖尿病治療薬の配合剤の組合せを示したものである。したがって、開発中のものは現在ではすべて市販化されている。
メトフォルミン塩酸塩は、現在では糖尿病治療薬として欧米を中心に世界中でよく使用されている。価格が安く、患者負担が少ないという利点もあって糖尿病治療薬のゴールドスタンダードと言えるポジションにある。
このメトフォルミン塩酸塩とDPP-4阻害薬との配合剤が米国では上市されている。 驚くべきことに上市されているDPP-4阻害薬すべてにメトフォルミン塩酸塩との配合剤が開発されている。
新しく糖尿病治療薬として登場したのが、SGLT-2阻害薬と呼ばれる薬剤で、既に6品目が上市されている。このSGLT-2阻害薬とメトフォルミン塩酸塩との配合剤も上市されている。
当然ながら、 DPP-4阻害薬とSGLT-2阻害薬の配合剤もある。
また、可能性として、ここに挙げた3剤の配合剤も開発されるかも知れない。このように米国では、糖尿病治療薬についても配合剤の開発は活発である。
その背景には、多剤服用時のアドヒアランスの悪さと患者の経済的負担の軽減が日本よりも強く求められているからだと思う。
日本では、究極のCo-packagingである調剤薬局で一包化が普及しているので、配合剤の流通に対しては基本的に保守的立場にあると思う。
日本の薬事規制をみても、米国ほど多くの配合剤が上市されることはないように思う。そのように感じる理由を次にお話ししたいと思う。
経口医療用配合剤開発における日本の薬事規制
2011年に次のような事務連絡が当局から発出された。
全く異なる効能・効果を有する2つ以上の有効成分を配合した経口医療用配合剤を申請する場合は、例えば単に2剤を1剤にして服用錠数を減らすことのみでは、医療用配合剤に求められる事由のいずれにも該当しない。
配合する薬剤同士が互いの主作用の薬理効果を減弱させないことに加え、配合成分として予定する薬剤を組み合わせることにさらなる科学的な合理性が認められることを、プロスペクティブな臨床試験成績などに基づき示す必要がある。
異なる薬効の有効成分を配合した経口剤の開発のハードルが高くなったと思う。事実、カデュエット錠のような配合剤はその後開発されていない。
なお、個々のケースにおける具体的な配合の妥当性等については、PMDAと相談することが望ましいということで、相談にいくと一度はやんわり考え直すよう諭される。
医療用配合剤に求められる事由④（その他配合意義に科学的合理性が認められるもの）のみに該当する経口医療用配合剤について、配合成分の単味製剤がいずれも承認されている場合には、原則として、最も新しく承認された単味製剤の承認から少なくとも１年を経過した時点における単味製剤の安全性等の評価を行うことが適当であり、申請時期について考慮すること。
糖尿病治療薬の配合剤の開発などは、この指示に従う必要がある。
一方で、HIV感染症治療薬については、平成10年（1998年）11月12日付医薬審第1015号厚生省医薬安全局審査管理課長通知「HIV感染症治療薬の製造又は輸入承認申請の取り扱いについて」において、承認審査の迅速化を図っているところであり、単味製剤の承認時期にかかわらず、審査を行う。
次にその承認事例をみてみよう！
このスライドは、日本で承認されているHIV治療薬同士の組合せによる配合剤の承認事例を示したものである。
このツルバダ錠に注目して頂きたいのですが、この配合剤は、エムトリシタピンという新規有効成分と同時期に承認されている。
HIV治療薬の配合剤については、当局は有言実行で、すぐに認可していることがこれでよく分かる。 HIV治療薬の配合剤は、患者さんのために本当に必要な配合剤であると当局は認識しているのであろう。
日本においては、二つ以上の有効成分があるからといって、なんでもかんでも配合剤にすればよいというものではないことが理解できる。
私達、製薬会社で医薬品の開発に携わる者は、患者さんにとって本当に必要な薬剤を開発すべきだという基本を忘れてはならないと思う。
まとめ
- 配合剤は、処方を単純化でき、服薬アドヒアランスを高めるので治療効果も高まり、医療費の患者負担も下げるので患者さんにとってメリットある
- 新規配合剤の開発は、製薬企業にとっては、知的財産権の有効活用であり、Life Cycle Managementとしても重要なアプローチの一つである。
- 新規配合剤の開発には、技術的課題も含め多くのチャレンジがあります。
- 配合剤の開発に利用できる製剤技術は進歩しているので、技術的課題の大半は製剤学的工夫により解決可能である。
- 用法が異なるような場合は、製剤学的工夫と共に臨床試験で用法を合致させる必要があります。
- 2005年にPMDAによって、配合剤の承認基準が明確になり、日本での開発環境は整いました。
- 2005年以降、特に経口配合剤の製剤開発が活発になり、配合剤の承認事例も国内で増加している。
- しかしながら、配合剤の開発に対する日本の薬事規制は、米国と比べるとまだ隔たりがあると思われる。
- 薬事規制を学ぶと共に、日本での配合剤の承認事例を知ることは、当局PMDAの要求と意図を理解する上で大変役に立つ。
- 新規配合剤の開発に際しては、配合剤の長所・短所と臨床的意義を明確化することが必要であり、患者さんの利益を最優先すべきであることが期待されている。