はじめに
プロセスバリデーションは、医薬品製造において一貫した品質・安全性を保証するための重要な要素である。NDA（New Drug Application；新医薬品申請）の審査でも大きな評価ポイントとなっる。
本稿では、プロセスバリデーションの具体的なアプローチとそのNDA申請承認への影響について取り上げたい。
| ＜目次＞ はじめに プロセスバリデーションのアプローチ ３段階アプローチの採用 リスクベースのアプローチと統計的手法の活用 リスク評価手法の具体的なフレームワーク ICH Q9に基づくリスクマネジメント基本プロセス 各種リスク評価手法の具体例 フレームワークの統合と応用例 NDA申請承認への影響 申請書類としての信頼性の確保 リスク低減と審査時間の短縮 あとがき |
プロセスバリデーションのアプローチ
３段階アプローチの採用
製薬業界では、一般的に以下の３段階でプロセスバリデーションを実施する。
Stage 1：プロセス設計（Process Design）
製剤開発の初期段階において、製造プロセスの仕組みを理解し、製造条件や原材料、設備条件などを検討する。
このStageでは、Critical Quality Attributes（CQA）やCritical Process Parameters（CPP）を明確にし、Design Space（許容範囲）の確立を目指す。
このStageでは、リスク評価や実験計画法（DoE）を用い、各因子が最終製品にどの程度影響するかが評価される。
Stage 2：プロセス確認（Process Qualification）
実際の製造バッチ（パイロットバッチなど）を用いて、設計段階で決定した製造条件の再現性や安定性を確認する。
このStageでは、Installation Qualification（IQ）、Operational Qualification（OQ）、Performance Qualification（PQ）といった段階を経て、製造工程が仕様内で安定して動作するかを検証する。
統計的手法や工程能力指数（Cp, Cpk）の評価により、各バッチのばらつきを定量的に把握する。
Stage 3：継続的プロセス監視（Continued Process Verification）
商業製造開始後も、工程データの継続的なモニタリングにより、プロセスが常に管理状態にあるかどうかを追跡する。
このStageでは、Process Analytical Technology（PAT）やリアルタイムのモニタリング技術を活用し、逸脱が発生した場合の迅速な対応や修正措置を講じる体制を整える。
リスクベースのアプローチと統計的手法の活用
リスク評価の徹底
製造プロセスに影響を及ぼす可能性のある要因（原材料のばらつき、製造条件、環境条件など）を洗い出し、それぞれのリスク度合いを定量的に評価する。このリスク評価より、どの工程部分に重点的な検証やモニタリングが必要かが明確になる。
DoEや統計的プロセス制御（SPC）
多因子実験計画法（DoE）を利用して、様々な条件下でのプロセス挙動を体系的に分析し、最適解やリスク許容範囲を明らかにする。
統計的手法によって、データのばらつきやプロセスの安定性を確立することが求められる。
リスク評価手法の具体的なフレームワーク
リスク評価においては、体系的かつ定量的なアプローチが求められる。製剤開発や製造プロセスにおけるリスク評価では、単一の手法だけでなく、複数の手法を組み合わせて全体像を把握することが重要となる。
リスク評価手法の具体的なフレームワークとしては、ICH Q9に基づくプロセス全体の評価を出発点とし、FMEA、FTA、リスクマトリックス、ヒートマップなどを統合的に活用する方法が有効である。
これらの方法により、潜在的リスクの特定から定量評価、根本原因解析、対策実施の各ステップが体系的に行われ、製造工程の安定性保証とNDA申請での説得力ある証拠が提供される。
ICH Q9に基づくリスクマネジメント基本プロセス
ICH Q9は、医薬品開発・製造におけるリスクマネジメントのガイドライン（指針）として広く採用されている。このガイドラインに沿ったリスク評価は、以下のステップから構成される。
- リスクの特定
- プロセスの各段階で潜在する失敗モードや逸脱要因、原材料のばらつきなどを洗い出す
- ブレインストーミングやプロセスマッピングを活用し、全体像を掴む
- 目的は、プロセス全体から潜在的リスクを網羅的に全て洗い出すことである
- リスクの評価
- 洗い出されたリスクに対して、発生頻度、影響度（安全性・有効性への影響）、および検出性の観点から定量的または半定量的に評価する
- リスクの重大度は、各因子の点数（例えば、Severity [S]、Occurrence [O]、Detection [D]）を掛け合わせたRisk Priority Number（RPN）として算出されることが一般的である
- リスク管理（削減・受容）
- 評価結果に基づき、リスクの高い領域に対して改善策や管理策を実施する
- 工程改善、継続的モニタリング、管理手法の導入などが含まれ、後工程でのリスク低減を実現する
各種リスク評価手法の具体例
Failure Mode and Effects Analysis (FMEA)
FMEAは、プロセスや製品の各ステップについて「何が、どのように」失敗するか（Failure Mode）を洗い出し、その原因（Cause）と影響（Effect）を評価する手法である。失敗モードごとのSeverity, Occurrence, Detectionの評価を通じて、 RPNを算出することが目的となる。
- 製造プロセスの分解
- 製造工程や製剤工程を細かいステップに分解する
- 潜在的な失敗モードの明確化
- 各ステップごとに発生し得る失敗（例えば、混合不良、包装時の誤った充填、工程内での温度管理の逸脱など）をリストアップする
- 評価基準の設定とスコアリング
- Severity (S)
- 失敗が製品品質や安全性に与える影響の大きさ
- Occurrence (O)
- その失敗が発生する頻度
- Detection (D)
- 失敗を事前に検出する可能性の低さ
- Severity (S)
- Risk Priority Number (RPN) の計算
- 各項目のスコアを乗算し、RPNを算出
- 高いRPNを示す項目に対してリスク低減対策を重点的に実施する
Fault Tree Analysis (FTA)
FTAは、特定のトップイベント（重大な故障や逸脱）が発生する原因を論理的にツリー状に展開し、根本原因を解析する手法である。トップイベントの根本原因を論理ツリー形式で明確化することが目的となる。
- トップイベントの設定
- 例えば、「製剤の均一性不良」など起こってはならない結果を設定する
- 論理ツリーの作成
- ブール論理（AND/ORゲート）を用いて、トップイベントに至る複数の経路や原因を枝分かれさせ、可視化する
- 各枝の定量評価
- ツリー上の各イベントがどの程度発生しやすいか、どのような影響があるかを定量的に評価し、全体のリスクを把握する
リスクマトリックスとヒートマップ
リスクマトリックスは、リスクの「発生頻度」と「影響度」を軸にして、各リスク項目を視覚的に配置することで、優先度を判定する手法である。
一方、ヒートマップは色分けによって高リスク領域を一目で把握するために活用される。
これらの手法の目的は、重要リスク項目の抽出と対策実施の優先順位を決定することである。
- 横軸と縦軸の設定
- 横軸: 発生頻度（低～高）
- 縦軸: 影響度（低～高）
- リスク項目の配置
- 各リスク項目を設定したマトリックス上に配置する
- 色分けやゾーン分け
- 高リスクゾーン（赤色領域）には迅速な対策が必要な項目を配置し、低リスクゾーン（緑色領域）はそのまま管理する、等の意思決定をサポートする
フレームワークの統合と応用例
実務では、上述の手法を組み合わせることで、リスク評価の精度と効率を高める。
FMEAで定量評価したリスクをリスクマトリックスで視覚化
各プロセスステップごとのRPNを提示し、どこに重点的な対策が必要か一目で把握可能にする。
FTAで根本原因を明確化し、FMEAの評価結果と照合
特定の高RPN項目について、なぜその失敗が発生する可能性が高いのか、根本原因を深掘りする。
継続的プロセス監視（PAT）の結果をフィードバックに
PAT（Process Analytical Technology）により、最新のデータをもとにリスク評価のフレームワークを動的に更新し、改善策の有効性を検証する。
NDA申請承認への影響
申請書類としての信頼性の確保
データの一貫性と再現性の証明
NDA申請書には、製造工程が一貫して仕様通りの製品を生産しているという証拠が求められる。
定量的な評価（例：RPNや工程能力指数）により、プロセスが安定しており、一貫して高品質な製品が得られることを裏付ける。
プロセスバリデーションで得られた詳細なデータや統計解析、バッチ記録などは、製造プロセスの信頼性や再現性を示す重要な証拠となる。
規制当局への安心感の提供
規制当局（PMDA、FDAやEMAなど）は、プロセスバリデーションの徹底度を重視する。十分な検証がされ、継続的なモニタリング体制が整備されている場合、申請審査がスムーズに進む可能性が高まる。
リスク低減策の明確化によりリスクごとの対策が体系的に講じられているため、規制当局に対して安全性と品質管理が徹底していることを示すことができる。
リスク低減と審査時間の短縮
リスクマネジメントの実践
製造工程の各段階でリスク評価とその是正措置が体系的に実施されていると、製品の品質や安全性に対する懸念が軽減され、審査プロセスにおける指摘事項が減少する。
リスク管理の透明性が高いことは、規制当局の追加質問や再現性に関する懸念を軽減し、最終的にNDA承認を迅速に進める一助となる。その結果、NDAの承認までの時間や追加のデータ提出依頼が少なくなる可能性がある。
継続的改善の取り組み
プロセスバリデーション後も、継続的なプロセス監視により、工程の安定性を維持していることが確認できれば、将来的な製品改良や製造拡大におけるリスクも低減され、長期的な信頼性が高まる。
あとがき
プロセスバリデーションは、以下の点でNDA申請承認に直接的な影響を与える。
- 製造プロセスの再現性と一貫性の証明
- バリデーションデータにより、製造工程が安定しており、毎回高品質な製品が得られていることを証明できる点は、審査当局にとって安心材料となる
- リスク管理と工程制御の徹底
- リスクベースのアプローチや統計的手法を活用したプロセスの管理は、突発的な逸脱リスクを抑え、製品の安全性・有効性に関する信頼性を高める
- 審査プロセスの円滑化
- 十分な検証と継続的な監視体制が整っていることで、規制当局からの追加質問や再現性の確認など、NDA審査過程でのハードルが低くなり、結果的に承認プロセスが迅速に進む可能性が高まる
このように、プロセスバリデーションは単なる製造工程の確認に留まらず、NDA申請全体の成功に直結する重要なプロセスと言える。