核酸医薬 – ページ 4 – 薬剤製造塾ブログ

はじめに

抗体医薬品や核酸医薬品は、その巨大な分子量と繊細な構造、さらには生体内での挙動の特異性から、従来の低分子医薬品とは全く異なる製剤技術が求められます。

抗体医薬品の製剤技術

安定性確保のための添加剤とバッファー設計

抗体は高分子タンパク質であり、温度、pH、界面活性剤との相互作用によって変性や凝集、分解が起こりやすいため、最適なバッファー（緩衝液）系の選定やpH調整が不可欠です。

例えば、糖類（トレハローズ、マンニトール）やアミノ酸（グリシン、アルギニン）、界面活性剤（ポリソルベート）などを添加することで、抗体の三次構造を維持し、保存中の安定性を向上させます。

また、抗体の濃度や塩濃度の最適化によって界面での吸着や凝集を防止する工夫も行われています。

凍結乾燥（Lyophilization）

液体状態では、抗体は温度や機械的なストレスにより不安定になる可能性が高いです。凍結乾燥は、抗体溶液を凍結させて水分を除去し、無水状態で保存する方法です。

最適な凍結乾燥プログラムや充填溶媒、凍結乾燥サイクルの開発により、室温での長期安定性や再溶解時の機能回復が可能となります。

容器閉鎖システムの設計

プレフィルドシリンジや自動注射器（Auto Injector）など、容器との相互作用も製剤の安定性に大きな影響を与えます。

シリコンオイルの添加やガラス・プラスチック容器との適合性、遮光性やバリア性能の高い包装材料の利用など、最終製品としての安全性と安定性を確保するための技術が進展しています。

核酸医薬品の製剤技術

化学的修飾による安定性向上

天然の核酸は体内のヌクレアーゼにより迅速に分解されてしまうため、分子レベルでの化学修飾が施されます。たとえば、2′-O-メチル化、2′-フルオロ置換、ホスホロチオエステル化、さらにはLocked Nucleic Acid（LNA）やブリッジ型構造などの修飾により、分子の安定性と親和性を高め、オフターゲット効果の低減と効果的な遺伝子サイレンシングを実現します。

ドラッグデリバリーシステム（DDS）の利用

核酸医薬品は水溶性で大きな分子であるため、細胞内への効率的な送達が課題です。そこで、DDS技術が活用されています。

リポソーム・脂質ナノ粒子（LNP）
- 特にmRNAワクチンで実証されたように、リポソームやLNPは核酸をカプセル化して保護し、細胞膜との相互作用を促進することで、内在性の分解を防ぎながら細胞内への取り込みを助ける
- 脂質組成、PEG（ポリエチレングリコール）修飾、粒子サイズの最適化によって、循環時間の延長や目的組織へのターゲティングが調整される
ポリマーキャリアとの複合体形成
- カチオン性ポリマー（ポリエチレンイミンやポリリジンなど）と核酸は静電的に結合し、複合体（ナノコンプレックス）を形成する
- これにより、核酸の細胞膜通過性が向上し、内在性分解からの保護効果が期待される

製剤の最適化とスケールアップ

核酸医薬品の製剤開発では、化学修飾とDDSとの組み合わせが非常に重要となります。微粒子の分散性、均一性、及び長期保存性を担保するために、コンピュータシミュレーションやDesign of Experiment（DoE）を活用する機会が増えてきました。

製剤開発にはQuality by Design (QbD) アプローチが採用され、製造工程全体の再現性や品質管理が徹底されています。また、保存中の温度管理、凍結乾燥技術および液体製剤としての効率的輸送システムの確立も必要です。

統合的な取り組みと今後の展開

抗体医薬品も核酸医薬品も、分子構造の複雑性や生体内の環境に対して敏感であることから、製剤技術の革新が臨床上での有効性（治療効果）に直結します。

先端材料の開発
- ナノ粒子や新規ポリマー、自然由来の高分子材料などが、より安全かつ効率的なDDSキャリアとして検討されている
デジタル技術の応用
- リアルタイムのプロセスモニタリング（PAT）や機械学習を取り入れたプロセス最適化により、製剤の安定性や再現性の向上が進められている
個別化医療との連携
- 個別化医療の実現には個々の患者ごとに最適な投与量や製剤形態を製剤設計する必要があるため、高精度な分析と、製剤プロセスの柔軟性が求められている。